Psychotische stoornissen

AccareLogoKlein

versie 3, april 2015

Psychotische stoornissen

1. ALGEMEEN

De diagnostiek van psychotische stoornissen in de kinder- en jeugdpsychiatrie is complex. Bij jongeren die zich presenteren met een eerste psychose kan een definitieve diagnose soms pas na een aantal jaren gesteld worden. Dit gebeurt mede op grond van het beloop.
Differentiaal diagnostisch kan een psychotisch beeld een uiting zijn van uiteenlopende ziektebeelden (zie voor een overzicht www.kenniscentrum-kjp.nl).

De behandeling van psychotische stoornissen moet bestaan uit een combinatie van medicatie en psychotherapeutische interventies. Dit is afhankelijk van de fase waarin men zich bevindt. In 2012 is de multidisciplinaire richtlijn schizofrenie verschenen. Bij de andere psychotische stoornissen is geen of weinig systematisch onderzoek verricht. Daarom zijn de beweringen en aanbevelingen in dit hoofdstuk vooral op deze literatuur gebaseerd.

De behandeling zal op maat aangeboden moeten worden, afhankelijk van de toestand, mogelijkheden, beperkingen en voorkeur van het patiëntsysteem.
Weinig antipsychotica zijn geregistreerd voor behandeling van psychosen bij jongeren onder 18 jaar. Uitzondering hierop vormen haloperidol, dat in Nederland is geregistreerd voor de behandeling van psychosen bij kinderen vanaf 6 jaar, en aripiprazol dat is geregistreerd voor behandeling van jongeren met psychosen vanaf 15 jaar. Bij clozapine wordt een minimumleeftijd van 16 jaar genoemd. Opvallenderwijs is pipamperon wel geregistreerd voor behandeling van psychosen bij kinderen, maar dit middel wordt in de praktijk vooral voorgeschreven ter vermindering van agressie en agitatie.

Men moet zich bij het voorschrijven van antipsychotica vanwege een psychose echter bedenken dat een eerste psychose in het kader van schizofrenie meestal begint in de adolescentie of jongvolwassenheid, met name bij mannen (multidisciplinaire richtlijn schizofrenie, 2012). Het is dan ook rationeel om bij de keuze van antipsychotica dezelfde overwegingen te volgen als bij volwassenen met schizofrenie ongeacht of het middel geregistreerd is voor deze leeftijdsgroep.

Antipsychotica kunnen aanzienlijke bijwerkingen hebben en deze bijwerkingen komen veel voor. Hierbij gaat het vooral om extrapiramidale, metabole en endocrinologische bijwerkingen. De risico’s van deze bijwerkingen zijn bij de volwassen populatie aanzienlijk gebleken. Bij kinderen lijken de metabole bijwerkingen ernstiger dan bij volwassenen, mogelijk omdat ze veelal voor het eerst antipsychotica gebruiken (multidisciplinaire richtlijn schizofrenie 2012; Maritinez-Ortega et al, 2013). De meest bekende metabole bijwerkingen zijn gewichtstoename en symptomen van het metabool syndroom: obesitas, diabetes mellitus type II, verhoogde bloeddruk en dyslipidemie. Het metabool syndroom vergroot het risico op hart- en vaatziekten en elk afzonderlijk symptoom daarvan leidt op zich tot oversterfte bij volwassenen. In zeldzame gevallen kan insuline resistentie acuut ontstaan en leiden tot een ketoacidotisch coma (Howes).
Bij gebruik van antipsychotica is daarom monitoring van deze bijwerkingen door middel van lichamelijk onderzoek en anamnese van groot belang. Voor een richtlijn over dit onderwerp wordt verwezen naar de richtlijn ‘Monitoring metabole en endocriene bijwerkingen van antipsychotica’ in dit formularium.

Naast aanpassing van de dosering, leefstijlinterventies of switch naar een middel met minder kans op gewichtstoename, zoals aripiprazol, lijkt behandeling met metformine de gewichtstoename bij kinderen en volwassenen te remmen of zelfs te leiden tot gewichtsvermindering (Martinez-Ortega et al, 2013). Toevoegen van metformine dient in overleg met de kinderarts plaats te vinden. Verhoging van het serum prolactine is een bekende bijwerking die vooral bij gebruik van risperidon, maar ook bij andere middelen kan optreden. Dit kan onder meer gepaard gaan met gynaecomastie, gallactorrhoe en seksuele bijwerkingen, maar ook met osteoporose (Roke, 2009). Daarnaast veroorzaken antipsychotica vaak extrapiramidale bewegingsstoornissen, zoals een tremor, parkinsonisme, acathisie, dyskinesie of dystonie. Deze bijwerkingen treden vooral op bij middelen die de dopaminereceptoren sterker antagoneren, zoals haloperidol of risperidon.

Verder dient bij gebruik van antipsychotica rekening gehouden te worden met verlenging van het QTc interval, wat kan leiden tot acute hartdood. Dit effect is dosisgerelateerd. Vooral in interactie met andere medicatie die de QTc tijd kan verlengen moet hiermee rekening gehouden worden (multidisciplinaire richtlijn schizofrenie, 2012).
Tenslotte dient men bij gebruik van antipsychotica alert te zijn op het ontstaan van het maligne neuroleptica syndroom (MNS) gekenmerkt door onder meer hoge koorts en spierstijfheid.

2. BEKNOPT STROOMSCHEMA

Schema eerste psychose

Schema evaluatie bijwerkingen

Schema symptoomgerichte behandeling

3. NIET–MEDICAMENTEUZE THERAPIE OF ADVIEZEN

De behandeling van psychosen vraagt altijd om psycho-educatie voor de patiënt en zijn systeem over het beeld, de eerste interventies, en welke ondersteuning er nodig is. Het kan nodig zijn om adviezen te geven omtrent druggebruik, of over het verminderen van onderlinge emotionele expressie. Psycho-educatie is weliswaar noodzakelijk voor de behandeling, maar heeft geen effect op de klachten, therapietrouw (medicatie), recidieven of heropnames; het dient daarom op maat gesneden, individueel aangeboden te worden (multidisciplinaire richtlijn schizofrenie, 2012).
De zorg voor mensen met schizofrenie kan het beste georganiseerd worden in een ACT-model (assertive community treatment). Voor wat betreft de niet-medicamenteuze therapie zijn bij psychotische stoornissen voor cognitieve gedragstherapie en gezinsinterventies de meeste wetenschappelijke bewijzen qua werkzaamheid (multidisciplinaire richtlijn schizofrenie, 2012).

4. MEDICAMENTEUZE THERAPIE OF ADVIEZEN

De verschillende antipsychotica verschillen niet significant van elkaar qua effectiviteit, ook bij adolescenten (Kumar et al, 2013). De enige uitzondering daarop is clozapine dat effectiever is zowel op positieve als negatieve symptomen. De keuze voor een middel dient dan ook vooral bepaald te worden op basis van het bijwerkingenprofiel (multidisciplinaire richtlijn schizofrenie, 2012).
Aangezien jongeren meer kans hebben op bijwerkingen is het bij hen nog belangrijker zo laag mogelijk te doseren. Bovendien is in het algemeen bij een eerste psychose een lagere dosis effectief dan bij een recidief psychose (multidisciplinaire richtlijn schizofrenie, 2012).

stap 1a
risperidon

stap 1b
haloperidol

Bij uitblijven van effect (mits therapietrouw goed is) en/of het optreden van gewichtstoename, endocriene of metabole bijwerkingen: ga naar stap 2. Bij ernstige psychose kan ook direct naar stap 3 worden gegaan.

stap 2
aripiprazol (bij optreden van hyperprolactinemie al dan niet in combinatie met uitblijven van effect en/of het optreden van gewichtstoename of metabole bijwerkingen1)

stap 3
clozapine (bij uitblijven van effect en/of op de voorgrond staande negatieve symptomen)

Evaluatie effect

Het is belangrijk het effect van de medicatie te evalueren met behulp van een zogenaamd PANSS-onderzoek. Voor meer informatie over de test wordt verwezen naar http://www.mhs.com/product.aspx?gr=cli&prod=panss&id=overview.

Angst of nachtelijke onrust

Bij angst of nachtelijke onrust kan tijdelijk een benzodiazepine (bijv. oxazepam) worden toegevoegd. Bij inslaapproblemen, die niet met leefstijladviezen zijn te verlichten, kan temazepam of nitrazepam worden toegevoegd.

Acute agitatie en/of agressie

Bij de bestrijding van acute agitatie en/of agressie in het kader van een psychose waarin contact met de patiënt problematisch is en niet medicamenteuze strategieën te veel tijd eisen dan wel niet uitvoerbaar blijken, is een snelle medicamenteuze reductie van agitatie soms geboden. Voeg in deze situatie lorazepam oraal (zonodig intramusculair) toe aan de behandeling met het antipsychoticum.

In acute noodsituaties is de gecombineerde behandeling van haloperidol en lorazepam, beide intramusculair, de meest effectieve behandeling (voeg hieraan wel biperideen toe vanwege het aanzienlijke risico op extrapiramidale symptomen). Indien orale toepassing de voorkeur heeft kan worden gekozen voor lorazepam of oxazepam.

Als een psychose gepaard gaat met agitatie en slaapproblemen, dan kan gekozen worden voor behandeling met olanzapine vanwege het sterke slaapverwekkende bijeffect. Ook kan voor dit middel gekozen worden als patiënten wisselend gemotiveerd zijn voor medicatie-inname: omdat olanzapine velotabs direct opgenomen worden, is de kans op uitspugen van de medicatie kleiner.
Voor doseeradviezen wordt verwezen naar de formulariumrichtlijn ‘Noodmedicatie bij acute agitatie’.

Negatieve symptomen

Bij negatieve symptomen, zoals verminderde energie en verminderd gevoelsleven, wordt bij behandeling met atypische antipsychotica geadviseerd de dosis te verminderen, over te stappen op clozapine, of een antidepressivum toe te voegen. Als het meer gaat om depressieve klachten dan negatieve symptomen kan naast clozapine of toevoeging van een antidepressivum ook een overstap naar aripiprazol, olanzapine of quetiapine worden overwogen (multidisciplinaire richtlijn schizofrenie, 2012).

Behandelingsduur

De duur van de behandeling is afhankelijk van de onderliggende diagnose. Omdat bij een psychose in het kader van schizofrenie het risico op relaps zeer hoog is, wordt aanbevolen om de antipsychotische behandeling voor langere termijn (1- 2 jaar) voort te zetten. Daarbij wordt geadviseerd de behandeling voort te zetten in de bij deze patiënt laagste effectieve dosis. Er zijn aanwijzingen dat nog verdere begeleide verlaging van de dosis leidt tot een betere kwaliteit van leven (Wunderink, 2013).

Psychosen in het kader van een stemmingsstoornis

Bij psychosen in het kader van een stemmingsstoornis dient primair de stemmingsstoornis te worden behandeld (zie betreffende hoofdstuk in dit formularium) eventueel in combinatie met een antipsychoticum.

Psychotische belevingen in het kader van een eetstoornis

Bij anorexia nervosa kunnen anorectische cognities een waanachtig karakter aannemen; behandeling met lage doses antipsychotica kan dan nodig zijn. Vaak wordt gekozen voor olanzapine, omdat dit ook effectief is tegen de bijbehorende bewegingsonrust.

4.1. Farmacotherapeutische overwegingen

De doseringen van antipsychotica bij psychosen zijn hoger dan de dosering van antipsychotica als deze voor gedragsstoornissen worden voorgeschreven.
Bij een eerste psychose zijn in het algemeen lagere doseringen antipsychotica effectief dan bij een recidief psychose.
De werking van antipsychotica treedt doorgaans in na 2 weken. Pas na 4-6 weken is de effectiviteit goed te beoordelen. Binnen deze termijn is wisselen van antipsychoticum op basis van effect niet rationeel; wel kunnen bijwerkingen reden zijn om over te stappen.

Bij onvoldoende effect na 4-6 weken kan worden overgegaan op een ander antipsychotisch middel. Voordat vastgesteld wordt dat er onvoldoende effect is, dienen factoren als ontbreken van therapietrouw te zijn uitgesloten. Eventueel kan dit aan de hand van spiegels worden geëvalueerd.
Haloperidol is geregistreerd voor behandeling van psychosen bij jeugdigen, maar risperidon is bij kinderen en jeugdigen het meest onderzocht.
Risperidon geeft minder gewichtstoename dan olanzapine en clozapine, maar meer dan aripiprazol (Martinez-Ortega, 2013) en dan haloperidol (Martinez-Ortega, 2013). Naarmate kinderen en adolescenten jonger zijn lopen zij meer kans op gewichtstoename door medicatie (Martinez-Ortega, 2013). Verlaging van de dosis, wisselen naar een ander middel, non-farmacologische interventies, maar ook toevoegen van metformine kan worden overwogen ter vermindering van de gewichtstoename (Marinez-Ortega,2013). Toevoegen van metformine dient in overleg met de kinderarts plaats te vinden.
Bewegingsstoornissen komen vaker voor bij haloperidol dan bij risperidon (multidisciplinaire richtlijn schizofrenie, 2012).

Keuze tussen risperidon en haloperidol lijkt een keuze tussen twee qua effectiviteit gelijkwaardige dopamine antagonisten, waarbij risperidon meer metabole en seksuele bijwerkingen heeft en haloperidol relatief meer kans op bewegingsstoornissen geeft. Het advies zo laag mogelijk te doseren lijkt relevant voor ieder middel en zeker bij jongeren, want die zijn gevoeliger voor bijwerkingen. Met deze middelen is de meeste ervaring binnen de kinder- en jeugdpsychiatrie en de volwassenen psychiatrie. Er wordt door de commissie geen middel aangewezen als middel van eerste keuze: een keuze tussen haloperidol en risperidon dient op individuele gronden gemaakt worden.

Haloperidol geeft dus meer kans op bewegingsstoornissen en risperidon iets meer kans op gewichtstoename. Beide middelen geven verhoging van serumprolactine. De bijwerkingen lijken dan ook sterk vergelijkbaar: beide middelen werken sterk antidopaminerg. Het lijkt daarom niet rationeel om bij uitblijven van therapeutisch effect of bij bijwerkingen tussen deze middelen te switchen.
Bij metabole stoornissen en/of gewichtstoename (BMI > 1 SD) of een absolute waarde van BMI > 2 SD tijdens het gebruik van risperidon of haloperidol, wordt aanbevolen om het stroomdiagram te volgen in de richtlijn ‘Monitoring metabole en endocriene bijwerkingen van antipsychotica’ in dit formularium. Een switch naar aripiprazol dient dan overwogen te worden.
Aripiprazol is een nieuwer middel en minder onderzocht bij jeugdigen. Bij volwassenen met schizofrenie blijkt het effectief (Khanna et al, 2014). Het middel heeft door zijn gedeeltelijke dopamine- agonistische werking een ander bijwerkingenprofiel. Het zorgt in mindere mate voor gewichtstoename, verlaging van cholesterol en serumprolactine (Kumar et al, 2013De maximale dosis aripiprazol is 30 mg per dag.

Uit de studie van Kumar et al. blijken aanwijzingen dat een lagere dosis van 10 mg mogelijk even effectief is als een hogere dosis (30 mg). In de praktijk blijkt dat bij instelling op aripiprazol acathisie-achtige onrust kan ontstaan. Het is daarom belangrijk langzaam op te bouwen. Bij een medicatieswitch wordt geadviseerd aripiprazol in de beoogde einddosering (bij jongeren meestal rond 7,5 mg/dag) te starten en het te staken antipsychoticum vervolgens over een langere periode stapsgewijs af te bouwen. Volg hierbij het advies in de switchtabel op psychiatrienet (http://wiki.psychiatrienet.nl/index.php/Haloperidol-Aripiprazole en http://wiki.psychiatrienet.nl/index.php/Risperidone-Aripiprazole).
Olanzapine is geen middel van eerste keuze vanwege het grote risico op gewichtstoename, vooral bij jeugdigen (multidisciplinaire richtlijn schizofrenie, 2012), hoewel dit middel wel geïndiceerd kan zijn bij acute agitatie in het kader van een psychose in combinatie met beperkte therapietrouw of bij eetstoornissen. Nadat de agitatie verminderd is, dient op basis van bijwerkingen, een overstap naar een ander antipsychoticum overwogen te worden.

Quetiapine heeft geen duidelijke plaats in de behandeling en wordt daarom niet expliciet aanbevolen.
Onderzoek heeft laten zien dat clozapine bij onvoldoende effect van andere antipsychotica een meerwaarde kan hebben (Wahlbeck e.a., 2000). Het is het enige antipsychoticum dat ook effect heeft op negatieve symptomen (multidisciplinaire richtlijn schizofrenie, 2012). Ook bij jongeren blijkt clozapine effectief en over het algemeen veilig bij therapieresistente psychoses (Schneider et al, 2014). Voordat de overstap naar clozapine wordt gemaakt dient men er zeker van te zijn dat gebrek aan therapietrouw geen oorzaak is van uitblijven van effect. Rokers hebben lagere clozapine- en olzanzapinespiegels (als gevolg van inductie van CYP1A2). Bij een patiënt die als roker op clozapine of olanzapine is ingesteld is goede monitoring van zijn toestand en de clozapine- of olanzapinespiegel vereist, omdat deze zal stijgen zodra gestopt wordt met roken. Het is niet goed mogelijk de grootte van het effect van het stoppen met roken op de clozapinespiegel voor een individu met zekerheid te voorspellen. Daarom is monitoring (door de patiënt zelf en/of door zijn omgeving) op klachten veroorzaakt door clozapinespiegelstijging (zoals sedatie of duizeligheid) aan te bevelen. Als vuistregel wordt bij stoppen met roken en inname van CYP 1A2 substraten met een nauwe therapeutische marge aanbevolen om na het plotselinge staken van roken gedurende de eerste vier dagen dagelijks de dosis met 10% te verlagen (http://www.clozapinepluswerkgroep.nl/publicaties/richtlijn-voor-het-gebruik-van-clozapine/).

Om extrapiramidale stoornissen op te sporen kan eventueel de AIMS-test (Abnormal Involuntary Movement Scale) worden gebruikt. Deze test is te downloaden via http://www.tijdschriftvoorpsychiatrie.nl/meetinstrumenten/download.php?id=5. Indien er extrapiramidale bijwerkingen optreden is het advies de dosis te verminderen. Als dit niet lukt kan een anticholinergicum worden toegevoegd. Bij acathisie kan een betablokker overwogen worden.

5. ARGUMENTATIE

In het verleden werd onderscheid gemaakt tussen klassieke en atypische antipsychotica; dat onderscheid wordt tegenwoordig niet meer gemaakt (multidisciplinaire richtlijn schizofrenie, 2012). Risperidon werd bij jeugdigen vaker toegepast vanwege de kleinere kans op extrapiramidale bijwerkingen en omdat dit middel relatief veel was onderzocht bij jeugdigen. In de multidisciplinaire richtlijn schizofrenie 2012 wordt aangegeven dat geen keuze gemaakt kan worden tussen de verschillende middelen op basis van effectiviteit, maar slechts op basis van bijwerkingen. Clozapine is wel effectiever, maar geen middel van eerste keuze vanwege de risicovolle bijwerking van agranulocytose.

De onderzoeksduur in de verschillende RCT’s is over het algemeen te kort om een uitspraak te kunnen doen over de effectiviteit en risico’s op bijwerkingen op de langere termijn. Onderzoeken hiernaar ontbreken. Risperidon en olanzapine zijn voor wat betreft effectiviteit gelijk aan elkaar en hebben beide het bezwaar van het risico op metabole ontregeling; olanzapine meer dan risperidon. Om deze reden is olanzapine als eventueel tweede keus middel in de herziene versie van deze richtlijn niet meer opgenomen.

Quetiapine en aripiprazol waren tot 2006 bij kinderen nog weinig onderzocht, maar voor aripiprazol geldt dat de laatste jaren daar wel wat verandering in is gekomen. Aripiprazol is geregistreerd voor bipolaire I stoornis bij kinderen in de leeftijd vanaf 13 jaar en voor een psychose in het kader van schizofrenie bij kinderen vanaf 15 jaar. Er hebben prospectieve RCT’s plaatsgevonden bij kinderen en jongeren en er is 1 Cochrane Review geschreven over het effect van aripiprazol bij jeugdigen (Kumar et al, 2013). Zij melden dat in 1 RCT waarin aripiprazol werd vergeleken met placebo, het serum cholesterol in de aripiprazolgroep daalde. In een RCT waarin aripiprazol 10 mg werd vergeleken met 30 mg per dag, bleek 10 mg even effectief.

Het grootste bezwaar van alle trials is dat de onderzoeksduur kort is geweest (6-8 weken). Onderzochte doseringen varieerden van 5 tot 30 mg eenmaal daags. Aripiprazol had in deze kortdurende studies geen effect op het lichaamsgewicht en vertoonde een minimale invloed op metabole parameters. De meest voorkomende bijwerking van aripiprazol in de trials was sedatie/slaperigheid. Om bijwerkingen zo veel mogelijk te ondervangen wordt aanbevolen om aripiprazol voor het slapen gaan in te nemen, de dosering zo laag mogelijk te kiezen en de dosistitratie zo langzaam mogelijk te laten zijn.

Bij volwassenen is aripiprazol echter uitgebreid onderzocht. In een Cochrane Review van Khanna et al, 2014 bleek het middel effectief in vergelijking met andere antipsychotica.
Antipsychotica kunnen relatief veilig worden toegepast mits er periodiek wordt gemonitord om eventuele metabole ontregeling voor te zijn. Toepassing van antipsychotica is dan ook onlosmakelijk verbonden aan naleving van de richtlijn ‘Monitoring metabole en endocriene bijwerkingen van antipsychotica’ in dit formularium.

6. LITERATUUR- OF REFERENTIELIJST

  1. Kenniscentrum KJP. Behandeling van Psychosen: Psychofarmaca bij de behandeling van psychotische stoornissen bij kinderen en adolescenten ( http://www.kenniscentrum-kjp.nl/Professionals/Stoornissen/Psychotische-stoornissen/Medicatie-10 ).
  2. Multidisciplinaire richtlijn Schizofrenie 2012, NvVP 2012 (www.ggzrichtlijnen.nl).
  3. www.kinderformularium.nl
  4. Almandil NB, Lui Y, Murray ML, Bessag FM, Aitchison KJ, Wong IC. Weight gain and other metabolic adverse effects associated with atypical antipsychotic treatment of children and adolescents: a systematic review and meta-analysis. Peadiatr Drugs 2013, 15 (2): 139-150.
  5. Asenjo Lobos C, Komossa K, Rummel-Kluge C, Hunger H, Schmid F, Schwarz S, Leucht S. Clozapine versus other atypical antipsychotics for schizophrenia (Review). The Cochrane Collaboration 2010, 11.
  6. Asmal L, Flegar SJ, Wang J, Rummel-Kluge C, Komossa K, Leucht S. Quetiapine versus other atypical antipsychotics for schizophrenia (Review). The Cochrane Collaboration 2013,11.
  7. Belgamwar RB, El-Sayeh HGG. Aripiprazole versus placebo for schizophrenia (Review). The Cochrane Collaboration 2011,8.
  8. Bhattacharjee J, El-Sayeh HG. Aripiprazole versus typical antipsychotic drugs for schizophrenia (Review). The Cochrane Collaboration 2008,3.
  9. Datta SS, Kumar A, Wright SD, Furtado VA, Russell PS. Evidence base for using atypical antipsychotics for psychosis in adolescents. Schizophr Bull 2014; 40 (2): 252-254
  10. El-Sayeh,HG and Morganti C. Aripiprazole for schizophrenia (Review). The Cochrane Collaboration, 2006, 2.
  11. Kennedy E, Kumar A,, Datta SS. Antipsychotic medication for Childhood-onset schizophrenia (Review). The Cochrane Collaboration 2007,3.
  12. Khanna P, Suo T, Komossa K, Ma H, Rummel-Kluge C, El-Sayeh HG, Leucht S, Xia J. Aripiprazol versus other atypical antipsychotics for schizophrenia (Review). The Cochrane Collaboration 2014, 1.
  13. Komossa K, Rummel-Kluge C, Schwarz S, Schmid F, Hunger H, Kissling W, Leucht S. Risperidone versus other atypical antipsychotics for schizophrenia (Review). The Cochrane Collaboration 2011,1.
  14. Komossa K, Rummel-Kluge C, Schwarz S, Schmid F, Hunger H, Kissling W, Leucht S. Olanzapine versus other atypical antipsychotics for schizophrenia (Review). The Cochrane Collaboration 2010,3.
  15. Kumar A., Satta SS., Wright SD, Furtado VA, en Russel PS. Atypical antipsychotics in adolescents (Review). The Cochrane Collaboration, 2013, 10.
  16. Martinez-Ortega JM, Funes-Godoy S, Diaz-Atienza F, Gutierrez-Rojas L, Perez-Costillas L, Gurpegui M. Weight gain and increase of body mass index among children and adolescents treated with antipsychotics: a critical review. Eur. Child Adolesc Psychiatry 2013 (22): 457-479.
  17. Roke Y, van Harten P, Boot AM. Antipsychotic medication in children and adolescents: a descriptive review of the effects on prolactin level and associated side effects. Journal of child and adolescent psychopharmacology, 2009; 19: 403-414
  18. Rummel-Kluge C, Kissling W, Leucht S. Antidepressants for the negative symptoms of schizophrenia (Review). The Cochrane Collaboration 2006, 3.
  19. Sarkar S and Grover S. Antipsychotics in children and adolescents with schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Indian Journal of Pharmacology, 2013; 45 (5): 439-446.
  20. Schneider C, Corrigall R, Hayes D, Kyriakopoulos M and Fragou S. Systematic review of the efficacy and tolerability of clozapine in the treatment of youth with early onset schizophrenia. European Psychiatry 2014 (29): 1-10.
  21. Suttajit S, Srisuraoanont M, Xia J, Suttajit S, Maneeton B, Maneeton N. Quetiapine versus typical antipsychotic medication for schizophrenia (Review). The Cochrane Collaboration 2013, 5.
  22. http://www.clozapinepluswerkgroep.nl/publicaties/richtlijn-voor-het-gebruik-van-clozapine. Geraadpleegd op 17 april 2015.