Clozapine monitoringsformularium v1

017196 v.1

Doel

Dit monitoringsformularium monografie beschrijft de metingen die uitgevoerd dienen te worden bij patiënten die clozapine gebruiken.

Achtergrondinformatie

Clozapine wordt beschouwd als het meeste effectieve antipsychoticum voor de behandeling van therapieresistentie schizofrenie. Naast deze indicatie is clozapine ook in Nederland geregistreerd voor de behandeling van psychosen bij de ziekte van Parkinson.2
Behandeling met clozapine wordt met enige terughoudendheid toepast omdat het gebruik geassocieerd is met een aantal meer of minder zeldzame bijwerkingen.3
Het voorkomen van agranulocytose is hierbij het meest berucht, hoewel dit slechts zelden optreedt.3

Antipsychotica worden bij ouderen toegepast bij dezelfde indicaties als bij jonger volwassenen maar in aanvulling daarop ook bij indicaties die vooral bij ouderen voorkomen, zoals psychoses bij Parkinson.1
Bij patiënten met een verstandelijke beperking wordt clozapine daarnaast ook gebruikt voor gedragsregulatie.

Bijwerkingen van clozapine bij ouderen en patiënten met een verstandelijke beperking

Het gebruik van clozapine wordt gekenmerkt door een aantal bijwerkingen. Echter over het voorkomen van bijwerkingen bij ouderen is weinig bekend. 4 Bij ouderen is vaak sprake van comorbiditeit, polyfarmacie en algehele kwetsbaarheid waardoor bijwerkingen sterker of sneller kunnen optreden. Tevens is er bij ouderen sprake van veranderende farmacokinetische en farmacodynamische effecten waardoor zij gevoeliger zijn voor bijwerkingen.
Hoewel er weinig onderzoek is uitgevoerd naar de effecten van medicatie bij mensen met een verstandelijke beperking, zijn er geen aanwijzingen dat behandeling van psychische stoornissen met psychofarmaca bij volwassenen met een verstandelijke beperking minder of niet effectief is. Mensen met een verstandelijke beperking kunnen echter wel kwetsbaar zijn voor bijwerkingen. Dit is soms terug te voeren op een eventueel syndroom dat ten grondslag ligt aan de verstandelijke beperking en
soms op de psychische problemen.

Agranulocytose
Agranulocytose is de meest beruchte bijwerking van clozapine. Gegevens over het voorkomen van agranulocytosis bij ouderen lijken te variëren. In een onderzoek bij 50 patiënten vanaf 65 jaar ontwikkelde 4% een agranulocytose, terwijl dit slechts 0,25% was bij de patiënten van 29 jaar of jonger. In een ander onderzoek werd een percentage gevonden van 7%, waarbij oudere leeftijd en het vrouwelijk geslacht risicofactoren zijn. 13 Er wordt gesuggereerd dat ouderen een 10-16 maal grotere kans hebben op het ontwikkelen van een agranulocytosis. Het optreden van agranulocytose lijkt niet dosis gerelateerd. 13

Anticholinerge bijwerkingen
Het is bekend dat ouderen gevoeliger zijn voor anticholinerge bijwerkingen.4 Ouderen hebben vaker last van droge ogen en clozapine kan dit effect versterken. Tevens is de stoelgang bij ouderen vaak moeilijk en dit kan worden versterkt door het anticholinerge effect, maar ook door serotoninereceptor blokkade waardoor 14-60% van de patiënten die clozapine gebruikt te maken krijgt met obstipatie als bijwerking.4
Zeker als clozapinegebruik samen gaat met een slecht voedingspatroon zal dit bij ouderen sneller tot obstipatie leiden. Daarnaast kunnen ouderen comedicatie gebruiken die obstiperend werken zoals calciumantagonisten, opiaten, ijzerpreparaten of andere anticholinerge medicatie. Het is aan te bevelen om zeker bij ouderen laagdrempelig en wellicht zelfs profylactisch te starten met een osmotisch werkend laxans zoals macrogol/elektrolyten. Urineretentie treedt vaker op bij ouderen door de mindere contractiliteit van de detrusor spier. Ook kan urineretentie tot problemen leiden bij oudere mannen met benigne prostaathyperplasie.

Speekselvloed
Speekselvloed is een bijwerking van clozapine die zich voordoet bij alle leeftijden. Het voorkomen bij ouderen is onbekend. Bij ernstige en hinderlijke speekselvloed kan het anticholinergicum glycopyrronium worden toegepast om het effect tegen te gaan. 14 Dit middel kan ook bij ouderen worden toegepast behoudens dat men altijd terughoudend moet zijn met het gebruik van anticholinergica bij ouderen. Glycopyrronium wordt gedeeltelijk geklaard via de nieren waardoor men bij een slechte nierfunctie (eGFR < 30 ml/min) de dosering moet aanpassen.

Centrale effecten

Sedatie
Clozapine is een van de meest sederende antipsychotica. Bij sommige toepassingen kan dit een gewenste werking zijn, maar vaak is het een bijwerking. Overmatige sedatie is bij ouderen de meest voorkomende reden om te stoppen met de behandeling. 15 Sedatie zal vooral in het begin van de behandeling optreden waarna gewenning optreedt. Sedatie kan bij ouderen leiden tot valincidenten.
Ook komen verwardheid en of een clozapine-geïnduceerd delier voor bij ouderen die voornamelijk ontstaan bij een te snelle opbouw van de dosering. 16

Epileptische aanvallen
Clozapine verlaagt de prikkeldrempel waarbij epileptische aanvallen kunnen ontstaan. 17 Een te snelle toename van de dosering kan leiden tot een grotere verlaging van de prikkeldrempel. Bij een toenemende leeftijd wordt de natuurlijke prikkeldrempel verhoogd en wordt daarmee de kans op het krijgen van een insult lager. 4
Tevens wordt bij oudere patiënten veelal een lagere dosering gebruikt. Hiermee lijkt het probleem van de prikkeldrempel verlaging minder relevant bij ouderen.
Wel moet men oplettend zijn bij de toepassing bij ouderen die bekend zijn met epilepsie.

Cognitieve effecten
In twee onderzoeken is aangetoond dat er geen verschil is tussen het gebruik van clozapine versus placebo op de cognitie bij oudere patiënten met de ziekte van Parkinson. Anderzijds melden onderzoekers dat het effect van sedatie wat clozapine geeft leidt tot verhoogde verwardheid en gedragsproblemen. 4

Adrenerge bijwerkingen
Clozapine geeft blokkade van de alfareceptoren wat aanleiding kan geven tot orthostatische hypotensie. 4
Bij ouderen is dit extra relevant omdat het risico op orthostase toeneemt met de leeftijd. Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door een verminderde beschikbaarheid van
noradrenaline in de synapsspleet. Orthostatische hypotensie kan bij ouderen leiden tot bijvoorbeeld valincidenten nadat mensen snel opstaan vanuit een zit- of lighouding. Dit effect kan versterkt worden door bijvoorbeeld gelijktijdig gebruik van antihypertensiva, geneesmiddelen die in grote mate door de oudere populatie wordt gebruikt.

Metabool syndroom
Clozapine kan leiden tot een toename van het gewicht en verhoging van triglyceriden spiegels. 15,18
Daarnaast kan clozapine ook leiden tot verhoging van de glucosespiegels bij patiënten met en zonder voorgeschiedenis van diabetes ellitus.
Bij ouderen is vaker sprake van katabolisme waardoor gewichtstoename minder een probleem is, wellicht zelfs gunstig. Dit geldt uiteraard niet wanneer een oudere patiënt overgewicht heeft. De diabetische ontregeling kan wel problematisch zijn, zeker doordat oudere patiënten vaker diabetes type II hebben ontwikkeld. Adequate monitoring en bloedglucoseregulatie zijn hierbij van belang. Behandeling van een metabool syndroom bij antipsychotica gebruik is recent in Psyfar besproken.18

Monitoring

Uitgangspunten:

  • Aangezien er een verschil is tussen ouderen en jonge patiënten met een verstandelijke beperking is het zinvol om onderscheid te maken in leeftijd.
  • Bij ouderen speelt de levensverwachting ook een rol in het maken van keuzes

Leukocyten differentiatie

Wanneer:
Ouderen met een levensverwachting < 2 jaar: Leukocyten differentiatie de eerste 18 weken elke week, daarna in goed overleg elk half jaar. Of indien er sprake is van een infectie (koorts ≥38°C of keelpijn of griepverschijnselen). Een lagere frequentie van monitoring is alleen mogelijk indien geborgd is dat verzorgend personeel alert is op verschijnselen van een infectie. Overigen: Leukocyten differentiatie de eerste 18 weken elke week, daarna elke maand. Of indien er sprake is van een infectie (koorts ≥38°C of keelpijn of griepverschijnselen). Aangezien cliënten die verblijven in een instelling goed geobserveerd worden kan na 18 maanden ook worden overwogen om niet elke maand te meten maar met grotere tussen pozen. Dit in na goed overleg met de cliënt of diens vertegenwoordigers. Waarom:
Clozapine geeft risico op agranulocytose (kans van 0,68% op agranulocytose in eerste 18 weken)16

Interpretatie:
▪ Bij daling leukocyten tussen 3,0 en 3,5 x109/l of neutrofiele granulocyten 1,5-2,0×109/l: controle minimaal twee maal per week tot de aantallen stabiliseren of toenemen.16
▪ Bij daling leukocyten beneden 3,0×109/l of daling neutrofiele granulocyten beneden 1,5x 109/l: overweeg staken clozapine en somatisch behandelbeleid (verdere
controles bloedbeeld). Herhaling leukocyten- en granulocytencontrole zo snel mogelijk én ook aan het eind van de middag om een dagschommelingen uit te
sluiten. Als de controle weer normale waarden laat zien is stopzetting clozapine niet nodig.
▪ Het risico op infectie is pas enigszins verhoogd bij neutrofiele granulocyten beneden 1,0×109/l. Overleg met een internist/hematoloog voor het verdere behandelbeleid. Patiënt niet opnieuw instellen op clozapine.
▪ Bij neutrofiele granulocyten beneden 0,5×109/l is het risico op infectie significant en zijn er bijna altijd klinische symptomen.

Onderbouwing:
Het risico op agranulocytose is laag, maar als het voorkomt kunnen de gevolgen vrij ernstig zijn. Het risico is verhoogd in de eerste 18 weken na het starten van de clozapine en is dosis onafhankelijk. Aangezien de patiënten goed in de gaten gehouden worden binnen de instelling wordt er voor gekozen om niet maandelijks de leukocyten diff. te controleren. Er moet wel acuut een leukocyten bepaling worden uitgevoerd indien er tekenen zijn van infectie. Dit kan een uiting zijn van een agranulocytose en moet dan zo snel mogelijk worden uitgesloten.

Obstipatie

Wanneer:
Wekelijkse informeren naar de stoelgang gedurende de eerste 3 maanden.23

Waarom:
Clozapine geeft risico op obstipatie (14-60% van de gebruikers).4
Dit komt door de anticholinerge en serotinineblokkade werking van clozapine.

Interpretatie:
▪ De stoelgang is individueel bepaald. Indien er sinds 3 dagen geen ontlasting is, moet behandeling worden ingezet. Hiervoor wordt verwezen naar het formularium
hoofdstuk Obstipatie.23

Onderbouwing:
Clozapine geeft risico op obstipatie en is een veel voorkomende bijwerking. Zeker ouderen hebben hier een groter risico op.

Gewicht/BMI/Buikomvang

Wanneer:
Ouderen met ondergewicht of een levensverwachting van < 2 jaar: geen metingen. Ouderen met normaal of overgewicht of jongeren: meten na 0, binnen 2 maand, 6 en 12 maanden. Waarom:
Gebruik van clozapine is geassocieerd met ontstaan van metabool syndroom (toename vetpercentage, gewicht, glucose, verhoging triglyceriden en cholesterol).

Interpretatie:
▪ Indien sprake is van ontwikkeling metabool syndroom ga na in hoeverre de voordelen van gebruik clozapine opwegen tegen te nadelen van ontstaan metabool
syndroom.23 Indien het ontstaan van het metabool syndroom ongewenst is overweeg te switchen naar een ander antipsychoticum of behandeling van het metabool
syndroom in overleg met een deskundige op het gebied van de psychofarmacologie.

Onderbouwing:
Clozapine is het antipsychoticum met de grootste kans op ontstaan metabool syndroom.
Echter veel ouderen patiënten hebben ondergewicht en een kortere levensverwachting. Een
veel gevallen is gewichtstoename geen probleem bij ouderen.

Bloeddruk

Wanneer:
Initieel de eerste twee maanden elke week, daarna 3, 6 en 12 maanden. Daarna jaarlijks.
Ook orthostatische hypotensie meten.23

Waarom:
Gebruik van clozapine kan leiden tot zowel hyper- als hypotensie.

Interpretatie:
▪ Stel vast of er sprake is van hypertensie, of (orthostatische)hypotensie. Ga na of de bijwerking medicamenteus behandeld kan worden of dat een dosis verlaging aan de
orde is.
Onderbouwing:
Clozapine geeft aanleiding tot orthostatische hypotensie of hypertensie. Zeker (orthostatische) hypotensie is ongewenst i.v.m. sterke toename valgevaar. Orthostatisch
hypotensie is een aandoening is zeker bij ouderen vaker voorkomt en daardoor sneller herkend moet worden.

ECG

Wanneer:
Ouderen en jongeren: Afhankelijk bij ≥ 2 aanwezige risicofactoren en overweging levensverwachting > 2 jaar.

Risicofactoren:
▪ ≥ 65 jaar
▪ Vrouwelijk geslacht, premenopauzaal
▪ Gelijktijdig gebruik van een ander geneesmiddel dat de QTc-tijd verlengd
▪ Gelijktijdig gebruik van een ander geneesmiddel dat het metabolisme van clozapine vertraagd
▪ Hartziekte
▪ Extreem hoge dosering (> 300 mg)
▪ Electrolytafwijkingen (indien waarde bekend, indien onbekend niet als risicofactor beschouwen). Hypocalciemie, Hypokaliemie, Hypomagnesiemie.
Er moet een ECG genomen worden voor start van het antipsychoticum en een week na het bereiken van de streefdosering.

Waarom:
Clozapine kan aanleiding geven tot een verlengd QT-tijd op een ECG met kans op ontstaan Torsade de Pointes en plotselinge hartdood.

Interpretatie:
QTc > 450 wordt geadviseerd een cardioloog de consulteren.

Onderbouwing:
Clozapine kan het QTc-interval verlengen wat kan de kans verhoogd op het ontstaan van Torsade de Pointes en een plotselinge hartdood. Op zich is de kans o het ontstaan van een Torsade de Pointes klein en wordt bij geneesmiddelen voornamelijk vast gesteld op basis van case reports. Het mechanisme waardoor het QTc-interval wordt verlengd is nog onderwerp van onderzoek maar het hERG kaliumkanaal (Kv11.1) op het hart speelt hierbij bij veel geneesmiddelen een rol.

Glucose nuchter

Wanneer:
Ouderen en jongeren: Initieel na 6 en 12 maanden, daarna jaarlijks.

Waarom:
Gebruik van clozapine kan leiden tot toename van glucose waarden en ontstaan van diabetes.

Interpretatie:
Ouderen en jongeren: Nuchtere glucosewaarden van ≥ 7,0 mmol/l is behandeling of diagnose diabetes noodzakelijk.

Kwetsbare ouderen:
Behandeling start bij een nuchtere glucosewaarden van > 10,0 mmol/l.

Onderbouwing:
Clozapine geeft aanleiding tot hyperglykemie met bijbehorende klachten die van invloed zijn op de kwaliteit van leven. Dit leidt op de korte termijn tot ongewenste situaties op korte termijn en op de lange termijn tot cardiovasculaire en nier problemen.

Vetspectrum

Wanneer:
Ouderen en jongeren Initieel na 1, 2, 3, 6 en 12 maanden, daarna jaarlijks HDL, Totaal cholesterol en triglyceriden.
Bij ouderen met een levensverwachting van <2 jaar of na goed overleg: geen vetspectrum bepalen. Waarom:
Gebruik van clozapine kan leiden tot toename van zowel Cholesterol, LDL en triglyceriden en verlaging van HDL.

Interpretatie:

Referentiewaarden:
HDL-cholesterol ≤ 0,90 mmol/l, triglyceriden > 2,8 mmol/l), LDL > 3 mmol/L; Totaal cholesterol > 8 mmol
Gaat bij de beoordeling uit van de gebruikelijke Cardiovasculair risico management. Bij totaal cholesterol van > 8 mmol is behandeling vereist. Dit kan bestaan het uit switchen van het antipsychoticum en/of het starten van een statine.

Onderbouwing:
Clozapine kan aanleiding geven tot het metabool syndroom met daarbij verhoogde vetwaarden. Dit leidt op de lange termijn tot cardiovasculaire problemen en andere
comorbiteiten.

Clozapine spiegel

Het routine matig bepalen van een clozapine spiegel is niet zinvol. Clozapine spiegel zeggen voornamelijk iets bij de behandeling van schizofrenie of bij dosis groter van 100 mg per dag.
Er bestaan grote interindividuele verschillen zodat er geen juiste streefwaarde bestaat. De meeste patiënten bij wel het meest effect bij een dosering rond de 350 mg/ml, maar titratie van de dosis geschiedt op basis van het effect. Bovengrens ligt bij 700 mg/ml. Dus bij behandeling van gedragsproblemen al dan niet bij de ziekte van Parkinson worden op het algemeen geen spiegels afgenomen. Spiegelbepalingen kunnen zes dagen na de laatste dosisverandering plaatsvinden.

Spiegelcontrole wordt aanbevolen:
▪ referentie spiegel wanneer een stabiele en gewenste situatie is opgetreden
▪ bij een onverwacht sterke bijwerkingen
▪ 14 dagen na toevoegen/afbouwen van medicatie met bekend interactie-effect;
▪ bij starten/stoppen met roken of overmatig coffeïnegebruik;
▪ directe spiegelbepaling bij ernstige dosisafhankelijke bijwerkingen en toxiciteit (m.n.
insulten, speekselvloed, sedatie, hypotensie);
▪ koorts en gevolg van een ontstekingsreactie;
▪ controle therapietrouw;
▪ (dreigende) psychotische decompensatie

Referenties

1. Hulshof TA, Zuidema SU, Ostelo RWJG, Luijendijk HJ. The Mortality Risk of Conventional Antipsychotics in Elderly Patients: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Placebo-Controlled Trials. J Am Med Dir Assoc 2015;16(10):817–24.
2. Leponex. Summary of the product characteristics. www.cbg-meb.nl. 2013.
3. Cohen D, Bogers JPAM, Schulte PFJ, Bakker B. Clozapine – monitoring : praktische wenken bij de onderhoudsbehandeling. Psyfar 2015;(3):10–7.
4. Bishara D, Taylor D. Adverse Effects of Clozapine in Older Patients: Epidemiology, Prevention and Management. Drugs Aging 2014;31(1):11–20.
5. Pridan S, Swartz M, Baruch Y, Tadger S, Plopski I, Barak Y. Effectiveness and safety of clozapine in elderly patients with chronic resistant schizophrenia. Int Psychogeriatrics 2015;27(1):131–4.
6. Sajatovic M, Jaskiw G, Konicki PE, Jurjus G, Kwon K, Ramirez LF. Outcome of clozapine therapy for elderly patients with refractory primary psychosis. Int J Geriatr Psychiatry 1997;12(5):553–8.
7. Howanitz E, Pardo M, Smelson DA, Engelhart C, Eisenstein N, Losonczy MF. The efficacy and safety of clozapine versus chlorpromazine in geriatric schizophrenia. J Clin Psychiatry 1999;60(1):41–4.
8. Seppi K, Weintraub D, Coelho M, Perez-Lloret S, Fox SH, Katzenschlager R, et al. The Movement Disorder Society Evidence-Based Medicine Review Update: Treatments for the non-motor symptoms of Parkinson’s disease. Mov Disord 2011;26(S3):S42–80.
9. Goetz CG, Blasucci LM, Leurgans S, Pappert EJ. Olanzapine and clozapine: comparative effects on motor function in hallucinating PD patients. Neurology 2000;55(6):789–94.
10. Bloem BR, van Laar T, Keus SHJ, de Beer H, Poot E, Buskuns E. Multidisciplinaire richtlijn: “Ziekte van Parkinson.” 2010.
11. Stinton C, McKeith I, Taylor J-P, Lafortune L, Mioshi E, Mak E, et al. Pharmacological Management of Lewy Body Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Psychiatry 2015;172(8):731-42.
12. Camicioli R, Gauthier S. Clinical trials in Parkinson’s disease dementia and dementia with Lewy bodies. Can J Neurol Sci 2007;34(1):S109–17.
13. Alvir JMJ, Lieberman JA, Safferman AZ, Schwimmer JL, Schaaf JA. Clozapine-Induced Agranulocytosis – Incidence and Risk Factors in the United States. N Engl J Med 1993;329(3):162–7.
14. Man WH, de Koning JCA, Schulte PFJ, Wilting I, Cahn W, Heerdink ER. Glycopyrronium – bromide bij -clozapine-geïnduceerd speekselverlies. Psyfar. 2013;(4):26–9.
15. Gareri P, De Fazio P, Russo E, Marigliano N, De Fazio S, De Sarro G. The safety of clozapine in the elderly. Expert Opin Drug Saf 2008 Sep;7(5):525–38.
16. Clozapine Plus werkgroep. Richtlijn voor het gebruik van clozapine. www.clozapinepluswerkgroep.nl. 2013.
17. Bogers JPAM. Epileptische insulten door clozapine. Psyfar. 2007;(3):24–6.
18. Simoons M, Risselada AJ. Medicamenteuze interventies bij gewichtstoename door antipsychotica -gebruik. Psyfar 2015;(1). 42–52.
19. Monden MAH, Cohen D. Clozapine, roken en infectie : een potentieel levensbedreigende combinatie. Psyfar 2014;(1):32–5.
20. Risselada AJ. Sterke stijging van de clozapinespiegel door ciprofloxacine. Psyfar 2009;(3):28–30.
21. Sweet RA and Pollock BG. New atypical antipsychotics: experience and utility in the elderly. Drugs & Aging 1998;12:115-127.
22. Sajatovic M1, Ramirez LF, Garver D, Thompson P, Ripper G, Lehmann LS. Clozapine therapy for older veterans.Psychiatr Serv. 1998; 49(3):340-4.
23. Besluit van werkgroep Monitoringsformularium