017762 v.1

Algemeen

Uit verschillende onderzoeken is gebleken dat lithium het risico op recidieven van manie en depressie vermindert en ook het risico op suïcide verlaagt. Het werkingsmechanisme van lithium is niet volledig bekend. Lithium wordt oraal toegediend en vrijwel volledig geabsorbeerd, waarbij een piekconcentratie na anderhalf tot twee uur wordt bereikt. Eliminatie van lithium vindt plaats via de nieren met een mechanisme dat vergelijkbaar is met dat van de eliminatie van natrium.

Lithium is een middel met een smalle therapeutische breedte, waardoor het handhaven van een constante lithiumspiegel van groot belang is voor zowel de werking als de veiligheid.

Het gebruik van lithium wordt gekenmerkt door een aantal voorkomende bijwerkingen. Er kunnen verschillende renale bijwerkingen optreden zoals chronisch nierinsufficiëntie en nefrogene Diabetes insipidus. Andere bijwerkingen zijn dorst (incidentie 38-70%), droge mond, polyurie (incidentie 15-40%), tremor (incidentie 28-45%, vooral bij mannen en ouderen), gewichtstoename (incidentie 11-65%), hypothyreoïdie (incidentie 5-35%) en hyperparathyreoïdie (incidentie 12-25%).

Polyurie, dorst, hypothyreoïdie en hyperparathyreoïdie treden laat op en zijn meestal aanhoudend. Dorst en droge mond kunnen het risico op tandbederf verhogen. Tremor en gewichtstoename treden vooral aan het begin van de behandeling op en zijn meestal aanhoudend.

Op een groot aantal van deze bijwerkingen vindt monitoring plaats. Daarnaast is strikte monitoring van de lithium bloedspiegel ook aangewezen aangezien lithium een nauw therapeutisch venster kent.

Uitgangspunten:

• Ten aanzien van de monitoring van werking en bijwerking is geen onderscheid te maken in ouderen of cliënten binnen instellingen met gehandicapten zorg.

Lithium spiegel

Wanneer:

• De lithiumspiegels worden minstens binnen 3-6 maanden na start bepaald, daarna elk halfjaar.
• of 5-7 dagen na iedere dosisaanpassing.
• of op klinische indicatie, zoals na starten, stoppen of dosiswijziging van potentieel interacterende medicatie.
• Een lithiumspiegel is altijd een dalspiegel (12 (+/– 1) uur na inname). Een lithiumserumspiegel wordt in het algemeen bepaald na bereiken van steady state. Steady state wordt bereikt na 5 × de halfwaardetijd (t1/2 = 12-48 uur). Als vuistregel kan lithium bepaald worden 5-7 dagen na instellen en of na elke dosisverandering.
• Bij de acute manie kan de spiegel al na 3 dagen worden bepaald om te voorkomen dat er te hoog wordt gedoseerd (dit is nog geen steadystatespiegel).

Waarom:
Lithium kent een nauw therapeutisch venster met grote interindividuele verschillen. Bij een te hoge spiegel ontstaan snel bijwerkingen of toxiciteit. Bij een te lage spiegel zal het beoogde effect van de behandeling niet behaald worden.

Interpretatie:
Therapeutisch (12-uurs spiegels):

Acute manie: 0,8 – 1,2 mmol/L
Clusterhoofdpijn: 0,8 – 1,2 mmol/L
Profylactisch: 0,6 – 0,8 mmol/L
Geriatrisch: 0,4 – 0,8 mmol/L

Bij eenmaal daags doseren 1,2x de aangegeven referentiewaarden aanhouden, bij drie- viermaal daags 0,9x.

Toxisch:
> 1,5 mmol/L (12 uur na inname), ook bij therapeutische spiegels kan toxiciteit voorkomen.

Onderbouwing:
Lithium kent een nauw therapeutisch venster. Het is noodzaak de ingezette therapie nauwlettend te monitoren.

Nierfunctie

Wanneer:
De nierfunctie creatine en eGFR worden 3-6 maanden na start behandeling gemeten daarna elk halfjaar.

Waarom:
Chronisch gebruik van lithium leidt tot verslechtering van de nierfunctie.

Interpretatie:

• eGFR < 60 ml/min of een daling van > 5 ml/min per jaar
• Wanneer een verslechtering van de nierfunctie wordt waargenomen moet overwogen om de patiënt te verwijzen of te overleggen met internist of nefroloog.

Onderbouwing:
Het chronisch gebruik van lithium is geassocieerd met een verslechtering van de nierfunctie met zo’n 1,3-2,3 ml/min per jaar ten opzichte van 0,4 ml/min per jaar zonder gebruik van lithium. Een klinisch relevante afname van de nierfunctie komt voor bij ongeveer 20% van de langdurige (> 15 jaar) gebruikers. Als door het gebruik van lithium nierinsufficiëntie ontstaat, moet het staken van lithium overwogen worden. Als de klaring een waarde van 40 ml/min dreigt te naderen, wordt het staken van lithium geadviseerd.
Bij een snel progressieve daling van de nierfunctie (bijvoorbeeld verlies van > 5 ml/jaar) moet zelfs bij een klaring van boven de 40 ml/min het staken van lithium overwogen worden.

Polydipsie (Renale diabetes insipidus)

Wanneer:
Navraag t.a.v. optreden dorst of polydipsie wordt binnen 3-6 maanden na start gedaan, daarna elke halfjaar.

Waarom:
Gebruik van lithium is geassocieerd met ontstaan van een renale diabetes insipidus

Interpretatie:

• productie van meer dan 3 liter urine per 24 uur of anderszins onverklaarbare polydipsie
• Bestaan van dorst
• Bij vermoeden van een renale diabetes insipidus is verdere diagnostiek aangewezen.

Onderbouwing:
Gebruik van lithium leidt tot onderdrukking van het Aquaporin-2 (APQ-2) expressie. Dit waterkanaal faciliteert de terugresorptie van water. Urine wordt hierdoor veel minder geconcentreerd. Van de langdurige gebruikers van lithium heeft 19% polyurie (urineproductie van meer dan 3 l per dag) en 54% een verminderd concentrerend vermogen (urineosmolariteit < 800 mosmol/kg). De diagnose renale diabetes insipidus wordt definitief gesteld met de ddavptest (‘dorstproef’) (ddavp = 1-deamino-8-D-arginine-vasopressine).

Schildklier

Wanneer:
Het TSH wordt 3-6 maanden na start behandeling gemeten daarna jaarlijks. Indien de TSH afwijkende is wordt ook een vrij T4 bepaald (fT4).

Waarom:
Gebruik van lithium kan leiden tot hypothyreoïdie.

Interpretatie:

• Suppletie met levothyroxine is geïndiceerd bij hypothyreoïdie en bij subklinische hypothyreoïdie met een TSH > 10 mU/l.
• Suppletie met levothyroxine kan overwogen worden bij:
• subklinische hypothyreoïdie met een TSH 6-10 mU/l:
• persisterende klachten of symptomen die niet anders verklaard kunnen worden
• leeftijd <85 jaar

Onderbouwing:
Het ontstaan van hypothyreoïdie treedt bij ongeveer 5% van de patiënten die lithium gebruiken in vergelijk met patiënten die geen lithium gebruiken.

Bijschildklier en calcium

Wanneer:
Gecorrigeerd calcium wordt bepaald 3-6 maanden na start behandeling en daarna jaarlijks.
Parathyreoidhormoon (PTH) alleen bij afwijkende Ca2+ of op vermoeden op hyperparathyreoïdie.

Waarom:
Chronisch lithium gebruik kan leiden tot hyperparathyreoïdie en hypercalciëmie

Interpretatie:

• Gecorrigeerd Calcium < 2,15 mmol/L
• Bij een verhoogd calcium wordt de oorzaak nagegaan en wordt overwogen om een PTH te bepalen.
• Heroverweeg het doorgebruiken van lithium bij een hypercalciemie
• Verwijs bij symptomatische hypercalciëmie of stijging calcium> 0,25 mmol/L boven de normaal grens door naar een internist

Onderbouwing:
Gemiddeld worden 10% hogere waarden van parathyreoïdhormoon (PTH) en calcium bij chronisch lithiumgebruikers gezien ten opzichte van niet gebruikers.

Electrolyten

Wanneer:
Natrium

Waarom:
Omdat natrium als ion veel gelijkenis heeft met lithium zullen afwijkende waarden elkaar beïnvloeden.

Interpretatie:

• Na+ > 145 mmol/L. Hypernatriemie kan een gevolg zijn van een nefrogene diabetes insipidus waar door een slechte terugresorptie van water in nier leidt tot een verhoogd natrium.
• Na+ < 135 mmol/L. Een hyponatriemie zegt iets over de waterhuishouding van het lichaam. Een afwijkend natrium kan van invloed zijn op een lithium concentratie.

Onderbouwing:
Lithium lijkt veel op natrium en kalium; het wordt snel en volledig geabsorbeerd, niet gemetaboliseerd en vrijwel volledig via de nieren uitgescheiden. In de nieren kan na de glomerulaire filtratie tot circa 80% van het lithium worden teruggeresorbeerd. Deze terugresorptie loopt synchroon met die van natrium, de uitscheiding van lithium staat dan ook in nauw verband met de natrium- en waterbalans in het lichaam. Bij dreigende dehydratie treedt in de nieren een compensatiemechanisme in werking waardoor extra natrium wordt teruggeresorbeerd. Door de parallelle terugresorptie van lithium zal dan ook de lithiumexcretie dalen en de lithiumspiegel stijgen.

Gewicht

Wanneer:
Het gewicht wordt bepaald 3-6 maanden na start behandeling en daarna jaarlijks.

Waarom:
Het gebruikt van lithium kan leiden tot een gewichtstoename (incidentie 11-65%)

Interpretatie:
De interpretatie is aan de voorschrijver in combinatie met het volledige klinische beeld en potentieel andere oorzaken van gewichtstoename.

Onderbouwing:
Het is niet helemaal duidelijk waarom gebruik van lithium kan leiden tot een gewichtstoename. Gedacht wordt aan het feit dat een betere gemoedstoestand leidt tot betere intake. Het hebben van dorst en daardoor drinken van calorische dranken kunnen ook leiden tot een gewichtstoename. Daarnaast kan lithium een direct effect hebben op de stofwisseling.

Referenties

1. MDR Bipolaire stoornissen, derde, herziene versie, 2015
2. Generieke module bijwerkingen ‘Zorg rondom bijwerkingen door lithium’ 19-12-2017
3. Psyfar: Langdurig gebruik van lithium en nierproblemen: een overschat probleem, juni 2017
4. Psyfar: Oorzaken en gevolgen van polyurie als bijwerking van lithiumgebruik, maart 2009
5. NHG standaard Schilklieraandoeningen, juni 2013
6. Annex I: Ketenprotocol “Farmaceutische zorg lithium” Samenzorg Assen, juni 2019