018386 v.1

Algemeen

Dit monitoringsformularium monografie beschrijft de metingen die uitgevoerd dienen te worden bij patiënten die stemmingsstabilisatoren of anti-epileptica gebruiken. Ze zijn onder te verdelen in de klassieke en de nieuwe anti-epileptica. Onder de klassieke anti-epileptica vallen carbamazepine, clonazepam, fenobarbital, fenytoïne, primidon en valproïnezuur. Met nieuwe anti-epileptica worden in het algemeen de anti-epileptica bedoeld die in de laatste twee decennia zijn ontwikkeld. Dit zijn onder andere brivaracetam, felbamaat, gabapentine, lacosamide, lamotrigine, levetiracetam, oxcarbazepine, perampanel, pregabaline, rufinamide, stiripentol, topiramaat, vigabatrine en zonisamide.
Carbamazepine, lamotrigine, topiramaat en valproïnezuur kunnen ook als stemmingsstabilisator gebruikt worden. Lithium wordt in een apart hoofdstuk behandeld.

Achtergrondinformatie

De gestelde indicatie (zoals bipolaire stoornis) zorgt voor specifieke monitoring. In dit hoofdstuk wordt deze monitoring niet meegenomen en wordt alleen gekeken naar de monitoring die nodig is bij de behandeling met specifieke geneesmiddelen.
De monitoring is gebaseerd op de volgende richtlijnen:

• GGZ Standaarden Generieke module bijwerkingen: Zorg rondom bijwerkingen door stemmingsstabilisatoren, 19-12-2017
• MDR Bipolaire stoornissen, 2015
• Richtlijn Epilepsie, 1-12-2020

Er zijn grote verschillen tussen de neurologische richtlijnen en GGZ richtlijnen wat betreft monitoring. De Richtlijn Epilepsie adviseert grofweg alleen monitoring van anti-epileptica op indicatie en de GGZ richtlijnen adviseren concrete monitoring per stemmingsstabilisator. Het uitgangspunt van dit formularium is dat de monitoring voor het gebruik van deze middelen bij de indicatie epilepsie niet verplicht maar als advies kan worden gezien.

Monitoring

Uitgangspunten:

• Aangezien er een verschil is tussen ouderen en jonge patiënten met een verstandelijke beperking is het zinvol om onderscheid te maken in leeftijd.
• Bij ouderen (65 jaar en ouder), zeer kwetsbare patiënten en biologisch oudere speelt de levensverwachting ook een rol in het maken van keuzes.

Gewicht/BMI/Buikomvang

Wat
Gewicht/BMI/Buikomvang bij gebruik van anti-epileptica

Wanneer
Ouderen met een levensverwachting van < 2 jaar: geen metingen.Ouderen of jongeren: allen anti-epileptica een nulmeting, valproïnezuur en topiramaat: meten na 3 maanden en jaarlijks.Waarom
Gebruik van anti-epileptica is geassocieerd met gewichtsveranderingen en in meeste gevallen gewichtstoename.

Interpretatie
De interpretatie is aan de voorschrijver in combinatie met het volledige klinische beeld en potentieel andere oorzaken van gewichtstoename.

Onderbouwing
De volgende anti-epileptica geven een verhoogde kans op gewichtstoename: valproïnezuur, carbamazepine, fenytoïne, gabapentine, oxcarbazepine, perampanel, pregabaline en vigabatrine. Veel oudere patiënten hebben ondergewicht en een kortere levensverwachting, hierbij is gewichtstoename geen probleem en hoeft niet gemeten te worden.
Topiramaat, rufinamide, stiripentol, zonisamide en felbamaat geven juist gewichtsverlies. Bij patiënten met overgewicht is dit over het algemeen geen probleem. 5
Gewichtstoename is voornamelijk relevant bij valproïnezuur en gewichtsverlies bij topiramaat, daarom wordt preventieve monitoring hierbij geadviseerd.

Glucose

Wat
Nuchter glucose bij gebruik van valproïnezuur

Wanneer
Ouderen met een levensverwachting van < 2 jaar: geen metingen. Ouderen of jongeren: Valproïnezuur: t=0 en jaarlijks alleen bij gewichtstoename >5%

Waarom
Valproïnezuur geeft risico op gewichtstoename en daarmee metabool syndroom. Dit kan diabetes veroorzaken. De jaarlijkse meting hoeft alleen uitgevoerd te worden bij gewichtstoename groter dan 5%.

Interpretatie
Ouderen en jongeren: Glucosewaarden van ≥ 7,0 mmol/l is behandeling of diagnose diabetes noodzakelijk.
Bij ouderen met een levensverwachting < 5 jaar: Glucosewaarden van 6-15,0 mmol/l zijn bij deze patiënten acceptabel.Onderbouwing
Andere anti-epileptica die gewichtstoename kunnen geven, dienen op indicatie geprikt te worden op nuchter glucose.
HbA1c hoeft niet gemeten te worden omdat nuchter glucose als eerste gebruikt wordt om diabetes mellitus type 2 vast te stellen. Bij een te hoge waarde kan HbA1c gemeten worden.

Bloeddruk

Wat
Bloedruk bij gebruik van valproïnezuur en gabapentine

Wanneer
Ouderen met een levensverwachting van < 2 jaar: geen metingen. Ouderen of jongeren: T= 0 en jaarlijks bij valproïnezuur alleen bij gewichtstoename >5%
T= 0 en op indicatie bij gabapentine

Waarom
Valproïnezuur geeft risico op gewichtstoename en daarmee metabool syndroom. Dit kan hypertensie veroorzaken. De jaarlijkse meting hoeft alleen uitgevoerd te worden bij gewichtstoename groter dan 5%.
Gabapentine heeft een verhoogde kans (1-10%) op hypertensie. 5

Interpretatie

Stel vast of er sprake is van hypertensie, of (orthostatische)hypotensie. Ga na of de bijwerking medicamenteus behandeld kan worden of dat een switch nodig is.

Onderbouwing
Gabapentine heeft een verhoogde kans (1-10%) op hypertensie. Bloeddruk controle wordt volgens de Richtlijn Epilepsie niet geadviseerd. Daarom gekozen om een nulmeting te doen en op indicatie te meten.
Carbamazepine wordt niet geassocieerd met metabool syndroom en daarom is geen bloeddruk controle nodig.

ECG

Wat
Geen ECG bij anti-epileptica en stemmingsstabilisatoren

Waarom
Carbamazepine, oxcarbazepine, pregabaline en lacosamide kunnen AV-block geven als bijwerking. Ze staan niet op de lijst van geneesmiddelen met een verlengd QT-interval.

Bij alle stemmingsstabilisatoren wordt in de richtlijn Bipolaire stoornissen (2015) een ECG geadviseerd bij patiënten ouder dan 60 jaar en een voorgeschiedenis van hartklachten. Alleen carbamazepine geeft een risico op AV-block en is daarom hierin opgenomen. Bij oxcarbazepine, pregabaline en lacosamide wordt het niet geadviseerd in de richtlijn Epilepsie. Op basis hiervan ziet de werkgroep onvoldoende reden om preventief een ECG te bepalen en wordt dit alleen op indicatie geadviseerd.

Bloedbeeld

Wat
Hb, Ht, leukocyten, differentiatie en trombocyten

Wanneer
Carbamazepine: t= 0, tussen t= 3 weken en t=2 maanden, t=3 maanden en op indicatie
Valproïnezuur en gabapentine: t=0, t= 3 maanden en op indicatie
Lamotrigine: t= 0 en op indicatie
Instrueer patiënten en zorgmedewerkers om mogelijke problemen met het bloed (zoals infectie, koorts, blauwe plekken of puntbloedingen) te melden aan hun behandelaar.

Waarom
Carbamazepine en valproïnezuur geven een grote kans op trombocytopenie (1-10%). Carbamazepine en gabapentine geven daarnaast een grote kans op leukopenie (>10% voor carbamazepine en 1-10% voor gabapentine).
Lamotrigine geeft zeer zelden bloedbeeldafwijkingen (< 0,01%).5 Ouderen hebben een 2 tot 4 keer verhoogd risico op bloedbeeldafwijkingen.Interpretatie

• Staak carbamazepine wanneer de leukocyten (witte bloedcellen) dalen tot onder 3000/mm3, de neutrofielen onder 1000/mm3
• Staak valproïnezuur onmiddellijk bij bloedafwijkingen tijdens het gebruik

Onderbouwing
Gabapentine geeft 1-10% kans op leukopenie. Volgends de richtlijn Epilepsie is geen monitoring hierop nodig, maar vanwege de relatief grote kans op leukopenie heeft de werkgroep besloten om wel bloedbeeld controle te adviseren.

Natrium

Wat
Natrium bij gebruik van anti-epileptica en stemminstabilisatoren

Wanneer
Carbamazepine, valproïnezuur en oxcarbamazepine: t=0, tussen t=3 weken en t=2 maanden en jaarlijks

Waarom
Carbamazepine, oxcarbamazepine en valproïnezuur kunnen hyponatriëmie veroorzaken.

Interpretatie

Na+ < 135 mmol/L: hyponatriemieOnderbouwing
Carbamazepine, oxcarbapazine en valproïnezuur hebben 1-10% kans op hyponatriëmie. Carbamazepine kan, door stimulatie van vasopressine, vochtretentie of hyponatriëmie veroorzaken.5

Nierfunctie

Wat
Creatinine en eGFR bij gebruik van anti-epileptica en stemmingsstabilisatoren

Wanneer
Alle anti-epileptica: t=0 en jaarlijks

Waarom
Veel anti-epileptica worden renaal geklaard en bij een verminderde nierfunctie kan de spiegel stijgen waardoor dosisaanpassing nodig is of gebruik vermeden dient te worden.

Interpretatie
1. Carbamazepine: eGFR < 30 ml/min: er is mogelijk dosisaanpassing nodig: bepaal een spiegel 2. Oxcarbazepine: eGFR < 30 ml/min: er is mogelijk dosisaanpassing nodig: doseer op basis van effect en bijwerkingen 3. Fenytoine: eGFR < 30 ml/min: doseer op geleide van de vrije concentratie fenytoïne 4. Levetiracetam: eGFR 50-80 ml/min: 2x daags 500-1000 mg; eGFR 30-50 ml/min: 2x daags 250-750 mg; eGFR 10-30 ml/min: 2x daags 250-500 mg; eGFR< 10 ml/min 500 mg en op geleide van spiegels 5. Gabapentine: doseer op spiegels bij epilepsie: eGFR 50-80 ml/min: 600-1800 mg per dag, eGFR 30-50ml/min: 300-900 mg per dag, eGFR 10-30 ml/min: 150-600 mg per dag 6. Pregabaline: eGFR 30-50 ml/min: 50% van de normale dosering, eGFR 10-30 ml/min: 25% van de normale dosering 7. Topiramaat en vigabatrine: eGFR 10-50 ml/min: 50% van de normale dosering 8. Felbamaat: 10-50 ml/min: start met 50% van de normale dosering, vervolgens dosering verhogen met intervallen van 2 weken 9. Lacosamide: eGFR< 30 ml/min: onderhoudsdosering max. 250 mg 10. Stripentol: eGFR 10-50 ml/min: gebruik wordt ontraden 11. Zonisamide: eGFR 10-50ml/min: opbouwen met tussenpozen van 2 weken i.p.v. 1 week 5Onderbouwing
Het advies bij verminderde nierfunctie is overgenomen van de KNMP Kennisbank. Aangezien bij veel anti-epileptica de nierfunctie van belang is voor het gebruik, is het advies om bij alle anti-epileptica de nierfunctie te monitoren. Bij de anti-epileptica waarbij geen advies wordt gegeven, is monitoring niet noodzakelijk.

Leverfunctie

Wat
AF, ALAT en gammaGT bij gebruik van anti-epileptica en stemmingstabilisatoren

Wanneer
Valproïnezuur: t=0, tussen t=3 weken en t=2 maanden, t=3 maanden en jaarlijks

Waarom
Gebruik van valproïnezuur en carbamazepine kan leiden tot leverfunctiestoornissen.

Interpretatie
ALAT<45 U/L AF<120 U/L gammaGT<55 U/L (mannen), gammaGT<40 U/L (vrouwen)Verlaag de dosering bij een stijging van leverwaarden (> 3 keer de normaalwaarde) die geen symptomen opleveren. Stop indien de stijging van leverwaarden (> 3 keer de normaalwaarde) symptomen geven. 1

Onderbouwing
ALAT is een veel gevoeligere meting voor de leverfunctie dan ASAT. Daarom hoeft ASAT niet gemeten te worden.
Een asymptomatisch stijging van ALAT treedt bij 40% patiënten die met valproïnezuur behandeld worden op. Dit is waarschijnlijk te verklaren door verlies van mitochondriale functie door verlaging van de carnitinespiegels in weefsel in de lever. Meestal is dosisverlaging afdoende. Ernstige levertoxiciteit komt zelden voor. Een asymptomatische stijging van ALAT komt bij carbamazepine weinig voor. 1,2
Bij carbamazepine kan stijging van leverwaarden voorkomen maar hepatoxiciteit is zeldzaam. Daarom is preventieve monitoring niet nodig. Stijging van gammaGT treedt bij het merendeel van de carbamazepine gebruikers is maar dit is onschuldig en er is geen actie nodig.
Lamotrigine geeft zelden leverfunctiestoornis. Dit kan onderdeel zijn van overgevoeligheidsreactie als ook huiduitslag en bloedbeeldafwijkingen optreden. Daarom niet opgenomen om preventief op te monitoren. 5

Zwangerschapstest

Wanneer
Carbamazepine, valproïnezuur en lamotrigine: t=0 en op indicatie. Alleen bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd

Waarom
Carbamazepine en valproïnezuur zijn teratogeen.
Lamotrigine kan veilig gegeven worden tijdens de zwangerschap. De plasmaspiegel daalt echter tijdens de zwangerschap waardoor dosisaanpassing nodig kan zijn.

Interpretatie
Valproïnezuur en carbamazepine zijn relatief gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap
Bij lamotrigine neemt de klaring sterk toe waardoor extra spiegelbepalingen nodig zijn. 2

Onderbouwing

Bij gebruik van valproïnezuur tijdens de zwangerschap is het risico op aangeboren afwijkingen ong. 10% en het risico op ontwikkelingsstoornissen 30-40%.
Bij gebruik van carbamazepine tijdens de zwangerschap is het risico op aangeboren afwijkingen ong. 6% (bij doseringen van meer dan 700 mg per dag). Daarnaast kan carbamazepine vitamine K-deficiëntie met als gevolg stollingsstoornissen veroorzaken.

Spiegels

Wanneer

Carbamazepine: 5-7 dagen na eerste dosis, 5-7 dagen na elke dosisverhoging, 4-6 weken na begin behandeling, na bereiken beoogde en stabiele spiegel (2 achtereenvolgende metingen met constante therapeutische spiegel) en daarna op indicatie.
Starten/stoppen/dosiswijziging van interacterende medicatie is een indicatie om een spiegel te bepalen. 2

Valproïnezuur: 5-7 dagen na eerste dosis, 5-7 dagen na elke dosisverhoging, na bereiken beoogde en stabiele spiegel (2 achtereenvolgende metingen met constante therapeutische spiegel) en daarna op indicatie.
Starten/stoppen/dosiswijziging van interacterende medicatie is een indicatie om een spiegel te bepalen. 2
Afnametijdstip: 10-14 uur na inname

Fenytoïne: 5-7 dagen na eerste dosis, 5-7 dagen naar elke dosisverhoging, na bereiken beoogde en stabiele spiegel (2 achtereenvolgende metingen met constante therapeutische spiegel) en daarna op indicatie.
Starten/stoppen/dosiswijziging van interacterende medicatie is een indicatie om een spiegel te bepalen.
Afnametijdstip: 6-24 uur na inname

Routinematige bepaling spiegels van andere anti-epileptica worden niet aanbevolen.
Op indicatie kan overwogen worden een spiegel te bepalen:

• Wanneer epilepsie moeilijk onder controle te krijgen is
• Bij twijfel over de therapietrouw
• Bij het vermoeden van bijwerkingen of geneesmiddelinteracties
• Bij relevante comorbiditeit en comedicatie

Raadpleeg TDM monografie via tdm-monografie.org om te beoordelen of er een spiegel-effectrelatie is en hoe de uitslag geïnterpreteerd kan worden.

Waarom
Er is geen hard bewijs voor TDM bij carbamazepine. Echter zijn er meerdere redenen om TDM te adviseren zoals, niet-lineaire farmacokinetiek, grote interindividuele variatie in farmacokinetiek en in de optimale concentratie van carbamazepine en een relatief nauwe therapeutische breedte.
Er is geen eenduidig advies over spiegelbepaling bij valproïnezuur. De reden om wel spiegels te bepalen zijn o.a. plasmaconcentraties correleren beter met klinisch effect dan dosis, effect en eventuele toxiciteit zijn moeilijk te voorspellen op kliniek alleen en er is sprake van grote interindividuele farmacokinetische variabiliteit.
Fenytoïne heeft een niet-lineaire kinetiek en daarom wordt spiegelbepaling geadviseerd.

Interpretatie

Therapeutisch carbamazepine
Epilepsie: 4 – 12 mg/L
Bipolair (acute fase): 8 – 12 mg/L
Bipolair (onderhoud): 4 – 10 mg/L

Therapeutisch valproïnezuur:
Epilepsie: 50 – 100 mg/L
Bipolair (acute fase): 80 – 120 mg/L
Bipolair (onderhoud): 60 – 80 mg/L
Toxische concentratie: >150 mg/L
Bij een laag albumine is de daadwerkelijke spiegel hoger. Raadpleeg https://medischap.nl/ om een schatting te maken van de daadwerkelijke spiegel.

Therapeutisch fenytoïne: 8-20 mg/L (totaal), 0,4-2 mg/L (vrij)

Onderbouwing
Voor carbamazepine en valproïnezuur wordt in de richtlijn Bipolaire stoornissen (2015) spiegel controle geadviseerd en in de richtlijn Epilepsie niet. Bij epilepsie is zijn de advies voor spiegelcontrole een advies.

Afkortingen: CBZ = carbamazepine, VPZ= valproïnezuur, TPM= topiramaat, LMT= lamotrigine, FT= fenytoïne, GBP= gabapentine, OCZ= oxcarbazepine,
1 Alleen bij gewichtstoename >5%
2 Bij onzekerheid over een eventuele zwangerschap bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd
3 Instelfase: 5-7 dagen na eerste dosis, 5-7 dagen na elke dosisverandering, na bereiken beoogde en stabiele spiegel (2 achtereenvolgende metingen met constante therapeutische spiegel). CBZ= 4-6 weken na begin van de behandeling (i.v.m. mogelijke spiegeldaling door enzyminductie). Bij carbamazepine en valproïnezuur is alleen bij gebruik als stemmingsstabilisator spiegel bepaling nodig, niet bij de indicatie epilepsie.

Referenties